观察：研究强调了治疗耐药性乳腺癌的有前途的药物组合

根据新的CUBoulder研究，癌细胞甚至比科学家以前认为的更聪明。当这些细胞遇到名为CDK2抑制剂(旨在防止癌症增殖)的强效新药时，它们可以触发一种变通方法，从而在短短一到两个小时内幸免于难。

但这项于6月8日发表在《细胞》杂志上的新研究带来了一线希望。

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它揭示了癌细胞如何完成这种适应，并表明同时给予第二种已经广泛使用的药物可能会抑制癌细胞并缩小耐药肿瘤。这些发现支持了目前正在至少三项临床试验中进行调查的观点，即在治疗耐药性乳腺癌方面，两种药物可能优于一种。

“我们的研究表明，通过将临床开发中的这些新型CDK2抑制剂与已经存在的药物相结合，您可能会获得更有效的治疗方法，”资深作者、CUBoulder生物化学副教授SabrinaSpencer说。“它还揭示了一个非常基本的、基本的理解，即细胞周期如何连接以保持稳健性，以及为什么这么多肿瘤在旨在阻止增殖的药物面前设法增殖。”

一个有前途的癌症治疗新前沿

该研究是与制药公司辉瑞公司的合作，围绕一类称为CDK抑制剂的新药展开。

细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，包括CDK4、6、2和1，是引导所有细胞(例如皮肤或乳腺组织细胞)完成生长、分裂和复制循环的酶。每种酶在这个过程中都有自己的功能和位置，科学家们认为4和6启动了循环。当CDK变得过度表达或失调时，它们可以驱动肿瘤形成。

自2015年以来，美国食品和药物管理局批准了三种抑制CDK4和6的药物(palbociclib、ribociclib和abemaciclib)，包括最常见的乳腺癌亚型，称为HR+HER2-(激素受体阳性，ERBB2阴性)转移癌)。

事实证明，这些药物比以前的治疗方法毒性更低、更有效，使它们成为重磅炸弹，全球年销售额达数十亿美元。

但一些患者对它们没有反应，许多患者产生了耐药性，这一事实促使研究人员开始研究酶家族的另一个成员——CDK2。

2016年，辉瑞开始与延时细胞成像领域的全球领导者Spencer合作，研究癌细胞对其新型CDK2抑制剂的反应。在两天的时间里，Spencer的实验室每15分钟拍摄一次活的卵巢癌细胞和乳腺癌细胞的照片。

早些时候，出现了一个惊人的发现。

虽然在最初接触药物时细胞中的CDK2活性急剧下降，但在一到两个小时内，该活性开始反弹。

“这是我们见过的最快的改编，”斯宾塞说。“这很奇怪。”

虽然这些发现最初令人失望，但研究人员多年来继续进行研究，以确定是什么导致了这种迅速的“下降反弹”效应。它的工作原理有点像跑步者重新参加接力赛，从受伤的队友手中接过接力棒。当药物使CDK2失效时，CDK4和CDK6重新介入，继续刺激细胞增殖。

先前的研究表明，当抑制剂去除CDK4和CDK6时，CDK2就会出手相救。新研究表明，反之亦然。

联合用药的力量

在后续实验中，该团队尝试用CDK2和CDK4/6抑制剂对小鼠的培养皿细胞和肿瘤中的癌细胞进行药物治疗。

在这两种情况下，肿瘤都停止了生长。

该团队仍在探索为什么会发生这种情况，但Spencer怀疑CDK4和CDK6可能在整个细胞周期中处于阴影中，准备在CDK2受损时介入并提供帮助。她说，CDK2抑制剂与CDK4/6抑制剂的组合最终可以用于帮助对现有药物反应不佳的乳腺癌患者，以及那些反应良好但后来复发的患者。

这些发现还阐明了如何将其他药物结合起来以获得更好的效果。

“哺乳动物细胞周期通常被认为是一种易于理解的、固有的、不变的途径，但我们的工作表明细胞周期比人们普遍认为的更具可塑性，在不同条件下具有多种适应性途径，”Spencer说。“对于任何试图通过药物治疗细胞周期来治疗疾病的公司来说，这都是有用的信息。”

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